A mais recente aventura de Indiana Jones tem o seu início no Sudoeste desértico, em 1957 - no auge da Guerra Fria. Indy e o seu companheiro Mac (Ray Winstone) escaparam por pouco a um confronto com maléficos agentes soviéticos, num aeródromo remoto. Agora, o Professor Jones voltou a casa, à Faculdade Marshall - para descobrir que as coisas foram de mal a pior. O seu amigo íntimo e reitor da faculdade (Jim Broadbent) explica que as recentes actividades de Indy o tornaram suspeito e o governo começou a pressionar o estabelecimento de ensino para despedi-lo. Ao sair da cidade, Indiana encontra o rebelde e jovem Mutt (Shia LaBeouf), que guarda um certo rancor contra o arqueólogo aventureiro, mas que lhe traz uma proposta: se ele ajudar Mutt numa missão de carácter intimamente pessoal, Indy pode muito bem fazer uma das mais espectaculares descobertas arqueológicas da história – a Caveira de Cristal de Akator, um lendário objecto de fascínio, superstição e terror...